따라서, human tumor에 있어 TrkA, B, C가 과대 발현되며, neuronal tissue만이 아닌 일반적인 tissue에서도 많이 발현되는 것으로 보인다. 하지만 아직까지 TrkA, B, C가 human tumor에 있어 어떻게 암 형성에 있어 그 기작이 밝혀져 있지 않으며 또한 암전이에 있어 필수적인 것이지도 밝혀져 있지 않다.

▶ 암줄기세포는 혈액종양의 발병에 관여한다는 것이 처음으로 밝혀진 이후 유방암 및 여러 고형암 발병을 유발하고 있음이 밝혀졌다 (Reya et al., 2001; Bonnet and Dick, 1997; Gilbertson and Rich, 2007; Al-Hajj et al., 2003).

▶ 암줄기세포는 대부분의 암에 다양하게 분포되어 있으며 쥐에 암줄기세포를 이식함으로 인해 새로운 종양 형성이 유발되었음을 보여주고 있다 (Cho and Clarke, 2008; Lobo et al., 2007). 또한 일반적인 정상 줄기세포에 의해 발현되는 marker들이 암줄기세포에서도 발현되고 있고 있는 것으로 조사되었다 (Al-Hajj et al., 2003).

▶ 고형암에서의 암줄기세포의 근원은 아직까지 밝혀지고 않았으며 최근의 보고에 의하면 일반 줄기세포가 발암 변형을 통해 암줄기세포로 바뀌며 또한 자세포 역시 초기의 발암변형을 통해 줄기세포가 갖는 특징을 가지는 것으로 보고되고 있다. 따라서 primary tumor가 형성된 이후 암줄기세포가 자가재생을 통해 더욱 더 다양하게 분화된 자세포를 형성하게 되고 자세포를 역시 암줄기세포의 특징을 가짐으로써 더욱 더 많은 종양을 유발하는 것으로 보고되고 있다.

 

최근 보고에 의하면 EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition)현상이 암줄기세포의 특성중 하나인 것으로 조사되었다 (Singh and Settleman, 2010; Mani et al., 2008; Morel et al., 2008). EMT 유도로 인해 정상 줄 기세포 및 암줄기세포의 자가 생성 능력 및 항체형을 증가시켜 primary tumor 가 전이를 유발하며 전이된 장기에서 암세포의 자가재생능력을 증가시켜 종양을 형성하는 것으로 보고되고 있다 (Brabletz et al., 2005).

▶ 암줄기세포를 유발 및 유지에 있어 중요한 원인으로 활성화된 inflammatory stroma에서 방출되고 있는 다양한 신호물질들에 의해 EMT 현 상이 유도되어 종양을 유발하며 증가된 종양은 암줄기 세포의 특징인 표현 형적 다양성을 가진 수많은 subpopulation을 형성하여 EMT 현상에 의해 fibroblast-like cancer cell 및 cancer-associated fibroblast로 변형되며, 또 한 glioblastoma cell의 경우 암전이에 있어 신혈관재생에 관여하는 endothelial-like cell로 분화되어 쥐에 이식하였을때 이러한 종양 발생 능력을 갖는 subpopulation에 의해 암이 형성됨이 보고되었다 (Boiko et al., 2010; Gupta et al., 2009; Quintana et al., 2008; Soda et al., 2011; El Hallani et al., 2010; Ricci-Vitiani et al., 2010; Wang et al., 2010).

▶ 암줄기세포의 특징을 갖는 tumor heterogeneity에 기인하여 다양한 항 암치료 및 방사선 치료가 실패하고 종양의 재발로 연결되며 정상줄기세포와 암줄기세포의 공통된 특징 중의 하나는 세포에서 약물을 밖으로 배출시킬 수 있는 능력인데, 이로 인해 암줄기세포는 쉽게 항암요법에 대한 내성 을 나타내는 것으로 보고됨 (Singh and Settleman, 2010; Creighton et al., 2009; Buck et al., 2007).

▶ breast cancer cell의 작은 subpopulaton은 CD44high/CD24low인 특성을 갖는 것으로 보고되고 있음. 이러한 특징들은 EMT를 유발하는 것으로 알려 진 transcription factor들인 Twist-1, snail등에 의해 cancer stem cell화 되는 것으로 보고 되고 있다.

▶ 하지만 아직까지 암줄기세포를 유지하고 유도하는 signal mechanism 및 암줄기세포 형성 유도하는 주요 marker가 정확히 무엇인지 밝혀져 있지 않고 있는 실정이다. 

따라서 NTRK receptor에 의한 EMT 유발 기작 및 cancer stem cell로의 전환에 대한 역할 규명을 통해 세포수준에서, 또한 암조직을 이용한 종양 유발 및 전이에 있어 새로운 표지인자로서의 가능성을 탐색함으로써 암진행을 미리 예방할 치료제 및 마커 개발의 가능성 및 응용성을 모색하고자 한다.

2. 암에서 NTRK receptor 유전자에 의한 EMT 유도 및 cancer stem cell 전환에 관한 연구

지금까지 알려진 K252a, CEP-701, CEP-2563등과 같은 몇가지 Trk inhibitor들이 개발되어 암성장 및 전이에 관해 임상적으로 평가하였지만 낮은 관해율로 인해 개발단계에 있거나 임상적으로 실패한 것으로 보고 되고  있다. 따라서 본 연구실의 겨로가중 하나로 NTRK receptor유전자의 상실로 인해 BCR-ABL 유전자의 발현이 크게 감소하는 것을 확인하였으며 NTRK receptor 유전자의 발현으로 인해 암의 발생 및 전이가 크게 증가하는 것을 확인하였다. 이러한 발견으로 인해 NTRK receptor 유전자에 대한 새로운 함암제 발굴을 시도하고 있다. 따라서 새로운 항암제의 탐색 및 활성 assay 법 개발을 통해 신규 활성물질 발굴 및 신약 설계에 이용한 다양한 정보 구축을 통해 얻어진 결과들을 이용하여 신약 개발에 가장 효과적인 방법 가운데 하나로 인정되고 있는 combinational chemistry 방법을 분자설계와 접목하여 신약 개발 기간의 단축과 새로운 screening 방법의 개발에 주력할 것이다