2. 혈관계 질병 및 암의 신생혈관생성에 관련된 유전자들의 역할에 관한 연구

기존의 혈관에서 새로운 혈관을 생성하는 신생혈관생성 (angiogenesis)은 발생 단계의 생물에 있어서 매우 중요한 역할을 수행하고 있으며, 성체에서는 여성의 배란, 월경과 관련된 경우와 상처 치료 (wound healing)를 제외하면 정상 상태에서의 신생혈관생성은 억제되어 있다. 반면, 성체에서의 비정상적인 신생혈관생성은 암의 성장 (tumor growth), 염증 (inflammation), 류마치스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy), 자궁내막증 (endometriosis), 노화에 따른 시력감퇴 (macular degeneration) 등의 질병과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 신생혈관 생성에는 다양한 신호전달계가 관여하는데 이 중 transforming growth factor-β (TGF- β) 신호전달계의 수용체 (receptor) 중 하나인 ALK1 또한 신생혈관형성에 있어서 필수적인 유전자이다. ALK1은 혈관내피 세포 (endothelial cells), 그 중에서도 동맥의 혈관내피 세포에서 주로 발현된다. 이 유전자를 knockout (유전자 적중) 시킨 생쥐는 동맥이 정맥과 유사한 형태를 지니며 출혈을 동반하게 되고 결국 발생 초기에 죽는다. 사람에서 이 유전자의 돌연변이는 Rendu-Osler-Weber 질환으로도 불리는 유전성출혈성모세혈관확장증 (hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)을 일으킨다. 주요 증상으로는 코출혈, 피부 점막 및 뇌, 폐, 간 등을 포함한 여러 내장 기관에서의 모세혈관 확장, 그리고 이로 인한 내장 기관 이상 등이다. 유전성 출혈성 모세혈관확장증을 보이는 혈관은 특징적으로 혈관이 넓어지고 혈관벽이 얇아지면서 동맥에서 정맥으로 모세혈관을 거치지 않고 바로 연결되는 동정맥 기형 (arteriovenous malformation, AVM)을 보인다. 우성 유전 질환인 이 질병은 10,000 명당 1명 이상의 유병률을 보이며 뇌, 폐 등에서의 동정맥 기형은 뇌출혈, 역행성색전에 의한 뇌경색, 뇌농양 등의 합병증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, ALK1 신호의 인위적인 활성 강화 및 억제는 위의 질병 치료제 개발의 좋은 목표가 될 수 있다. 본 연구실에서는 ALK1 신호전달계와 관련된 다양한 동물 모델을 이용하여 ALK1의 기능을 연구하는 기초 연구에서부터 HHT의 증상을 완화시킬 수 있는 약제의 개발 등 다양한 연구를 수행하고 있다.           

ALK1 신호전달계의 리간드로 알려진 BMP9 및 BMP10과 Alk1 신호전달계에 의해 발현이 조절되는 유전자인 TMEM100 및 CXCL12들의 기능을 연구하기 위해 각각의 conditional knockout 마우스를 직접 제작하거나 (Bmp10, Tmem100, Cxcl12), 확보 (Bmp9) 하여 이들의 돌연변이 표현형을 조사하고 발병 메커니즘을 규명하는 연구를 수행하고 있다. 기존에 주로 연구한 혈관형성 관련 연구 외에도 추가로 발견한 림프관 형성 이상, 혈구 형성 이상, 장 발달 이상 등의 새로운 연구주제를 대상으로 연구를 진행하고 있다.